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什么是 PROTAC 以及它們?nèi)绾沃委熂膊。?/h1>

瀏覽數(shù)量: 0     作者: Robert Birchard,NYAS 工作人員     發(fā)布時(shí)間: 2021-09-29      來源: 紐約科學(xué)院

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什么是 PROTAC 以及它們?nèi)绾沃委熂膊。? data-src=

大約 80% 的致病蛋白質(zhì),包括許多癌癥和其他嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ绨柎暮D。┑年P(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素,目前可用的治療方法無法靶向。這些所謂的“不可成藥”蛋白質(zhì)缺乏治療所需的特定表面積,例如小分子抑制劑或抗體與引起疾病的蛋白質(zhì)結(jié)合并調(diào)節(jié)其功能。

然而,一種稱為靶向蛋白質(zhì)降解的替代治療策略已顯示出修復(fù)這些“不可成藥”蛋白質(zhì)的潛力。該策略利用稱為 PROTAC 的小分子,利用細(xì)胞的廢物處理系統(tǒng)來促進(jìn)致病蛋白質(zhì)的破壞。埃里克·費(fèi)舍爾博士。哈佛醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和分子藥理學(xué)助理教授最近與我們坐下來幫助編寫了這本關(guān)于 PROTAC 及其對(duì)治療疾病的潛在影響的入門書。

什么是 PROTAC?

蛋白水解靶向嵌合體,或簡稱 PROTACS,是兩個(gè)單獨(dú)的分子結(jié)合在一起形成一個(gè)雙頭分子。一端與泛素連接酶結(jié)合,另一端與藥理學(xué)家所針對(duì)的“不可成藥”蛋白結(jié)合。在插圖中,PROTAC 通常被描繪為啞鈴,但將它們視為靈活的安全帶可能更有幫助。

PROTAC 是如何工作的?

PROTAC 旨在利用細(xì)胞的廢物處理系統(tǒng)去除不需要的蛋白質(zhì)。該系統(tǒng)稱為蛋白酶體,對(duì)于細(xì)胞去除不需要或損壞的蛋白質(zhì)并回收其構(gòu)建塊以制造新蛋白質(zhì)非常重要。蛋白酶體在細(xì)胞生長、細(xì)胞壓力管理和免疫系統(tǒng)中起著關(guān)鍵作用。一端與靶蛋白結(jié)合,而分子的另一端與泛素連接酶結(jié)合,然后標(biāo)記靶蛋白進(jìn)行破壞。這讓細(xì)胞的蛋白酶體知道這種特定的蛋白質(zhì)可以被破壞。通過這種方式,身體的定期發(fā)生的機(jī)制被共同選擇來破壞引起疾病的蛋白質(zhì)。

是什么讓 PROTAC 如此獨(dú)特?

大多數(shù)療法分為小分子抑制劑或治療性抗體/生物制劑。然而,“PROTACs 是小分子,因此不限于靶向表面蛋白,然而,與傳統(tǒng)的小分子抑制劑相比,PROTACs 有著根本的不同,”Fischer 博士解釋說,“雖然抑制劑需要達(dá)到幾乎完美的靶向程度長時(shí)間參與以發(fā)揮其藥理作用,PROTACs 遵循更多的命中和運(yùn)行策略。”“優(yōu)化的降解分子將具有快速的降解和相對(duì)較短的治療劑量暴露時(shí)間,從而完全消除目標(biāo)蛋白,這可以產(chǎn)生更持久和更深入的效果,”他解釋說?!叭欢?,更重要的是,小分子降解劑完全消除了致病蛋白質(zhì),因此可以靶向酶的非催化活性,也可以靶向支架蛋白和其他非酶促靶標(biāo)?!?/p>

PROTAC 什么時(shí)候可以更廣泛地使用?

雖然研究人員已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室中證明了 PROTAC 的潛力,但第一批臨床試驗(yàn)才剛剛開始。Fischer 博士仍然非常樂觀,“這項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)迅速傳播,我們可以期待看到更多的項(xiàng)目進(jìn)入臨床開發(fā)。由于引領(lǐng)這一領(lǐng)域的不斷發(fā)展的學(xué)術(shù)界的開創(chuàng)性工作,蛋白質(zhì)降解的基本概念在很大程度上是公共領(lǐng)域并且廣泛可用?!?/p>

PROTACs 研究的未來是什么?

“我相信靶向蛋白質(zhì)降解領(lǐng)域?qū)⒗^續(xù)存在,并將顯著擴(kuò)展我們的治療方式,”Fischer 博士說?!拔乙蚕嘈潘蕴幱谄鸩诫A段,我們面臨著許多挑戰(zhàn),無法將其廣泛應(yīng)用于更具挑戰(zhàn)性的目標(biāo)。”PROTACs 可以通過允許科學(xué)家破壞以前認(rèn)為無法實(shí)現(xiàn)的致病蛋白質(zhì)來證明不可能的事情是可能的。






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